Laboratório de Biologia Molecular
e Diagnóstico Molecular de
Doenças Lisossômicas
Centro de Pesquisa e Diagnóstico de Doenças Genéticas

Genética do Angioedema Hereditário

O angioedema hereditário (AEH) (OMIM #106100) é uma doença genética autossômica dominante caracterizada por episódios recorrentes de edema subcutâneo que afetam principalmente extremidades (mãos, pés, articulações) e face, a mucosa gastrointestinal e podem atingir laringe e orofaringe, levando à oclusão das vias aéreas superiores com risco de morte aos pacientes. Indivíduos que apresentam deficiência quantitativa ou qualitativa do inibidor de C1 (C1-INH) devido à mutações no gene que codifica o inibidor (SERPING1 - NG_009625.1) são portadores de AEH tipos I e II, respectivamente. Um terceiro tipo de AEH no qual os pacientes apresentam C1-INH normal foi associado a mutações no gene que codifica do FXII (F12 - NG_007568.1). Há ainda um grupo de pacientes com AEH sem deficiência de C1-INH ou mutação no F12, com causa genética de origem desconhecida.

O C1-INH é o principal regulador fisiológico da atividade do Sistema Calicreína-Cininas Plasmático humano, que se inicia pela ativação do FXII e culmina na liberação do nonapeptídeo vasodilatador e pró-inflamatório bradicinina (BK). Uma vez que haja deficiência no C1-INH ou a facilitação da ativação do FXII, a liberação excessiva de BK ocorre, gerando aumento da permeabiliade vascular e extravasamento de líquido para os tecidos sucutâneos e submucosas que são característicos do angioedema.

A variação dos sintomas de paciente para paciente pode ser extrema, mesmo entre indivíduos de uma mesma família (portadores da mesma mutação causadora) e, embora se identifique a causa genética da doença, os fatores que modulam essa variação são desconhecidos.

 

Assim, os objetivos deste projeto são estudar características genéticas em pacientes com AEH que possam influenciar na variação dos sintomas, com foco em genes diretamente relacionados à via de liberação de BK; além de realizar o diagnóstico molecular preciso de cada paciente e melhor entender a relação das mutações identificadas e a função proteica de C1-INH e FXII.  

 

Este projeto contou com apoio financeiro da FAPESP (projeto Regular 2013/02661-4; 2013-2015) e compõe um dos subprojetos do Projeto Temático "Estabelecimento de um centro de pesquisa genética e molecular para desafios clínicos" (2014/27198-8; 2016-2020). Atualmente, estão envolvidos neste projeto os alunos de doutorado Nathália Cagini (bolsa FAPESP 14/01544-7) e Rafael Filippelli da Silva (bolsa CAPESP) e os pós-doutorandos Camila Lopes Veronez (bolsa FAPESP 15/25494-1) e Renan Paulo Martin (bolsa FAPESP 14/20965-3).

 

Publicações:

 

Veronez CL, da Silva ED, Lima Teixeira PV, Cagini N, Constantino-Silva RN, Grumach AS, Mansour E, Velloso LA, Pesquero JB. Genetic analysis of hereditary angioedema in a Brazilian family by targeted next generation sequencing. Biol Chem. 2016 Apr;397(4):315-22. doi: 10.1515/hsz-2015-0212.

 

Cagini N, Veronez CL, Constantino-Silva RN, Buzolin M, Martin RP, Grumach AS, Velloso LA, Mansour E, Pesquero JB. New mutations in SERPING1 gene of Brazilian patients with hereditary angioedema. Biol Chem. 2016 Apr;397(4):337-44. doi: 10.1515/hsz-2015-0222.

 

Grumach AS, Stieber C, Veronez CL, Cagini N, Constantino-Silva RN, Cordeiro E, Nöthen MM, Pesquero JB, Cichon S. Homozygosity for a factor XII mutation in one female and one male patient with hereditary angio-oedema.Allergy. 2016 Jan;71(1):119-23. doi: 10.1111/all.12769.

 

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