Diagnostico: Doenca de McArdle
A doença de McArdle ou glicogenose do tipo V é uma miopatia metabólica autossômica recessiva com sintomas de intolerância ao exercício causados pela deficiência da enzima miofosforilase, que metaboliza o glicogênio para contração muscular durante o exercício. O diagnóstico é confirmado pela biópsia muscular e estudo genético, porém o quadro clínico associado à dosagem seriada do ácido lático e as alterações do estudo eletrofisiológico, durante o exercício isquêmico, fazem a suspeita diagnóstica. O estudo da condução nervosa motora, após curto período de esforço muscular máximo ou ao estímulo repetitivo, pode revelar achados característicos da doença.
Referência: Lorenzoni PJ, et al. Arq. Neuro-Psiquiatr. vol.63 no.3b São Paulo Sept. 2005. http://dx.doi.org/10.1590/S0004-282X2005000500031
Diagnostico: Doenca de Gaucher
A doença de Gaucher (DG) é um erro inato do metabolismo do grupo das doenças lisossômicas de depósito. É de herança autossômica recessiva, portanto com risco de 25% a cada gestação de casal heterozigoto. A doença é resultante da deficiência da beta-glicosidase ácida ou beta-glicocerebrosidase, que leva ao acúmulo de glicolipídios nos macrófagos principalmente em baço, fígado, medula óssea e pulmão.
As manifestações clínicas ou fenotípicas da DG vão depender do grau de deficiência da enzima, existindo três tipos:
Tipo I, forma não neuropática, afeta crianças e adultos com hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia, leucopenia e lesões ósseas;
Tipo II, forma neuropática aguda, afeta crianças com 4-5 meses com quadro neurológico grave, hepatoesplenomegalia e comprometimento pulmonar e,
Tipo III, forma neuropática crônica, afeta crianças e adolescentes com quadro neurológico menos grave que o Tipo II e ainda pode comprometer fígado, baço e ossos.
Referência: Martins AM, et al. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. [online]. 2003, vol.25, n.2, pp.89-95. ISSN 1516-8484. http://dx.doi.org/10.1590/S1516-84842003000200004.
Diagnostico: Doenca de Fabry
A doença de Fabry (OMIM #301500) é enfermidade de armazenamento lisossômico rara, ligada ao cromossomo-X, causada pela deficiência parcial ou completa da enzima alfagalactosidase A. O defeito resulta no acúmulo de globotriaosilceramida no endotélio vascular e tecidos viscerais, sendo a pele, o coração, os rins e o sistema nervoso central os mais afetados.
Referência: Boggio P, et al. An. Bras. Dermatol. vol.84 no.4 Rio de Janeiro July/Aug. 2009. http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962009000400008
Diagnostico: FKRP
O gene FKRP fornece instruções para a produção de uma proteína chamada proteína relacionada à fucutina (FKRP). Esta proteína está presente em muitos dos tecidos do corpo, mas é particularmente abundante no cérebro, no músculo cardíaco e nos músculos usados ??para o movimento (músculos esqueléticos). Dentro das células, o FKRP é encontrado em uma estrutura especializada chamada aparelho de Golgi, onde as proteínas recém-produzidas são modificadas.
O FKRP está envolvido em um processo chamado glicosilação. Através deste processo químico, as moléculas de açúcar são adicionadas a determinadas proteínas. Em particular, o FKRP adiciona uma molécula chamada ribitol 5-fosfato à cadeia de açúcares ligada a uma proteína chamada alfa (α) distroglicana. A glicosilação é crítica para a função normal da α-distroglicana.
A proteína α-distroglicana ajuda a ancorar a estrutura estrutural dentro de cada célula (citoesqueleto) à rede de proteínas e outras moléculas fora da célula (matriz extracelular). Nos músculos esqueléticos, a α-distroglicana glicosilada ajuda a estabilizar e proteger as fibras musculares. No cérebro, ajuda a direcionar o movimento (migração) das células nervosas (neurônios) durante o desenvolvimento inicial.
Diagnostico: Fibrodisplasia Ossificante Progressiva
A fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP) é uma doença rara, autossômica dominante, com expressão variável, que afeta todos os grupos étnicos. Sua prevalência é de 0,61 caso por um milhão de habitantes.
Como na maioria dos casos não se observam antecedentes familiares, imagina-se ser esta doença devida a uma mutação esporádica. É uma enfermidade incapacitante em crianças e adultos jovens, basicamente caracterizada por osteogênese heterotópica progressiva e alteração congênita dos primeiros pododáctilos.
A expressão fibrodisplasia ossificante progressiva substitui a antigo nome miosite ossificante, por ser a osteogênese ectópica ocorrendo no tecido conjuntivo, podendo afetar músculos, fáscias, ligamentos, tendões e cápsulas articulares.
O doente geralmente apresenta ossificação progressiva do tecido conjuntivo, que causa uma limitação crescente da mobilidade osteoarticular, afetando principalmente a coluna vertebral, ombros, quadril e articulações periféricas. O paciente assume uma postura única e limitada, não podendo sequer sentar. Este aspecto caracteriza a forma avançada da doença, recebendo a denominação de síndrome do “stone man”, antes descrita em apenas cerca de 600 doentes. Nesse estágio, o paciente rapidamente evolui para a morte, em conseqüência de problemas respiratórios de origem restritiva.
A FOP é causada por um alelo autossômico dominante no cromossomo 2q23-24. O alelo tem expressividade variável, mas penetrância completa.
A maioria dos casos é ocasionada por mutação espontânea nos gametas. Um estudo determinou que a FOP afeta 1 em cada 2 milhões de pessoas. Uma mutação no gene ACVR1 (também conhecido como activin-like kinase 2 [ALK-2]) é responsável pela doença. O ACVR1 codifica o receptor activin tipo-1, um tipo de receptor BMP tipo-1.
A mutação muda o códon 206 de histidina para arginina na proteína ACVR1. Isso faz com que células endoteliais se transformem em células tronco mesenquimatosas e então em osso.
A formação de tecido ósseo no interior de músculos, tendões e ligamentos, causa de forma progressiva, a imobilização do corpo. É caracterizada por má-formação congênita do hálux (dedo grande dos pés malformados ao nascimento) e pelo desenvolvimento de ossos “extras” em locais anormais. Estes ossos surgem progressivamente e formam “pontes” entre as articulações, tornando os movimentos impossíveis. A doença não possui cura ou tratamento.
Diagnostico: NPHS2 (gene)
O gene NPHS2 fornece instruções para fazer uma proteína chamada podocina. A podocina é encontrada principalmente nos rins, que são órgãos que filtram os resíduos do sangue e os removem pela urina. Especificamente, a podocina é encontrada em células chamadas podócitos, que estão localizadas em estruturas renais especializadas chamadas glomérulos. A podocina está localizado na superfície da célula na área entre dois podócitos chamado diafragma da fenda. O diafragma da fenda é conhecido como uma barreira de filtração porque captura proteínas no sangue para que permaneçam no corpo enquanto permitem que outras moléculas, como açúcares e sais, sejam excretadas pela urina. A podocina provavelmente ajuda a trazer outras proteínas que são necessárias para um diafragma de fenda funcional para a superfície da célula podocitária. A proteína também está envolvida com a sinalização celular do podócito, ajudando a célula a se adaptar às mudanças que ocorrem durante o processo de filtração.
Diagnostico: Hipercolesterolemia Familiar
A Hipercolesterolemia Familiar (HF) é uma doença hereditária autossômica dominante, uma doença genética do metabolismo das lipoproteínas, principalmente devido a um defeito no gene LDLR que codifica o receptor de LDL. O diagnóstico é estabelecido por critérios clínicos e laboratoriais e deve sempre ser uma hipótese diagnóstica em pacientes com níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDLc) maiores que 190 mg / dL; e pode ser confirmado por testes genéticos que determinam a mutação. Alguns critérios diagnósticos foram propostos na tentativa de padronizar e formalizar o diagnóstico da HF, como a Rede Holandesa de Clínica de Lipídeos (Dutch MEDPED). Este calcula uma pontuação do paciente com base em dados de anamnese e testes físicos e laboratoriais, tais como taxas elevadas de LDLc; características como xantomas tendinosos e arco corneal; história familiar de hipercolesterolemia e / ou doença arterial coronariana precoce (homem <55 anos e mulher <60 anos) e identificação de mutações genéticas. O escore determina a probabilidade de um diagnóstico de HF como possível, provável ou definitivo. A mutação mais comum relacionada à HF está no gene que codifica o receptor de LDL, resultando em receptores de LDL com reduções funcionais em sua capacidade de remover o LDLc da circulação. Existem dois fenótipos distintos: a forma homozigótica, em que dois genes defeituosos são herdados e os receptores de LDL não têm funcionalidade; uma forma rara, 1 em 1 milhão de indivíduos e neste caso são observados níveis de LDL> 650 mg / dL; e a forma heterozigótica, em que um gene defeituoso ao receptor de LDL é herdado de um dos pais e um gene normal do outro. A ausência de um gene funcional provoca um aumento no nível plasmático de LDLc; mais freqüentemente afeta 1 em 500 indivíduos com níveis de LDL> 200 mg / dL. A forma homozigótica tende a apresentar envolvimento cardiovascular já na infância. A mutação também pode ser secundária a defeitos no gene APOB que codifica a apolipoproteína B100, ou por mutações de ganho funcional no gene da subutilisina. Em pacientes com HF heterozigótica, as partículas de LDL circulam por mais tempo, sendo mais sujeitas à oxidação e transformações químicas que resultam em alta captação de LDL modificada por macrófagos, desencadeando mecanismos pró-aterogênicos, causando aterosclerose, doença arterial coronariana e doença arterial periférica. As terapias nutricionais, medicamentos e exercícios físicos regulares ajudam a controlar os níveis de LDL e prevenir doenças cardiovasculares. Recomenda-se reduzir a ingestão de alimentos ricos em colesterol e ácidos graxos saturados. A terapia farmacológica é realizada com estatinas de alta potência, como Atorvastatina (10-80 mg) e Rosuvastatina (10-40mg), a fim de obter uma redução de mais de 50% do nível basal. Em pacientes com intolerância à terapia com estatina, outros agentes hipolipemiantes, como ezetimiba, niacina ou colestiramina, podem ser usados; e também podem ser combinados entre si em pacientes que estão respondendo mal à terapia com estatina única. O tratamento medicamentoso deve ser prescrito individualmente e mantido a longo prazo, com acompanhamento médico regular, sempre avaliando as enzimas hepáticas (TGO / TGP) e musculares (CPK). A triagem do perfil lipídico é recomendada em todos os indivíduos com mais de 10 anos de idade e em todos os parentes de primeiro grau de indivíduos diagnosticados com HF. Na presença de fatores de risco, sinais clínicos de HF ou doença aterosclerótica, o perfil lipídico deve ser considerado a partir dos 02 anos de idade.
Diagnostico: Doenca de Pompe
A Doença de Pompe ou glicogenose tipo II é uma doença autossómica recessiva, com idade de início variável e prevalência entre 1-9 por 100 000. É também classificada como uma doença de depósito lisossômico. A nível epidemiológico, a frequência da doença pode ser estabelecida entre 1 por 8 600 pessoas e 1 por 40 000 pessoas. Em crianças, as características principais desta doença são a hipotonia muscular e a cardiomiopatia (cardiomegalia) e hepatomegalia, mas em pessoas de mais idade os músculos esqueléticos são os mais afetados, nomeadamente apresentando distrofia muscular nos membros inferiores. Ainda em crianças, manifesta-se antes dos 3 meses de idade e pode resultar em morte até aos 2 anos de idade.
A doença é causada por uma deficiência na enzima alfa-1,4-glucosidase, com quanto tem como função fazer a hidrólise do glicogênio em glicose. Esta ação deficiente provoca uma acumulação de glicogênio num das organelas celulares, o lisossomo. O gene responsável por esta doença fica localizado no cromossomo 17 (17q23).
Esta doença pode ser provocada por várias mutações da enzima envolvida. Num estudo efetuado em 1990, mostrou-se que uma simples substituição de uma guanina por uma adenina na posição 171, causava a doença. Igualmente, uma mutação singular no intron 1, é fator causante da doença.
O diagnóstico pode ser efetuado por uma análise de biópsia dos músculos, nomeadamente os estriados, podendo também ser efetuado, na forma adulta, através de cultura de fibroblastos da pele.
Para o tratamento, a terapia de substituição enzimática é utilizada, e mostrou-se eficaz particularmente em crianças. Em adultos, uma dieta rica em proteína, é uma terapia eficaz. Um estudo foi também efetuado com uso de alfa-glucosidase administrada por via venosa, que mostrou melhorias em crianças. A alglucosidase-alfa, foi a primeira droga disponível para tratar a doença.